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Emofilia A

Che cos’è l’emofilia?
L'emofilia è una malattia del sangue, rara ed ereditaria, che colpisce soprattutto gli uomini. Alle persone affette da emofilia manca una proteina del sangue, denominata ‘fattore di coagulazione’; tale deficit è causato da un gene anomalo. [1] Senza questa proteina, il sangue non riesce a coagularsi in modo normale. Si distinguono due tipi di emofilia (emofilia ‘A’ e ‘B’), a seconda del fattore di coagulazione deficitario o mancante:

  • nell’emofilia A, il fattore VIII (anche "fattore 8") è mancante o molto basso.
  • nell’emofilia B, il fattore IX (anche "fattore 9") è mancante o molto basso.

L’emofilia A è molto più comune dell’emofilia B e colpisce approssimativamente 1 su 5.000 nati maschi. [2]

Quando una persona si taglia, il suo corpo attiva rapidamente i ‘fattori di coagulazione’ del sangue. Questi fattori di coagulazione aiutano a creare una specifica proteina chiamata ‘fibrina’, che forma una sorta di reticolo appiccicoso tra i vasi sanguigni lesionati. Altre cellule nel flusso sanguigno aderiranno a questa maglia e formeranno un coagulo (essenzialmente un tappo) che arresta il sanguinamento. Molti diversi fattori interagiscono in una complessa catena di eventi che porta alla formazione di un coagulo. Se una qualsiasi parte della catena viene a mancare o non funziona correttamente, la catena si rompe e non si forma alcun coagulo. Questo è ciò che succede se una persona è affetta da emofilia. [3]

La quantità di fattore prodotto nedall'organismo influisce sulla gravità del sanguinamento del paziente. La misurazione del fattore avviene in base alla quantità percentuale necessaria per formare un coagulo. Le persone senza mutazione dell'emofilia hanno livelli di fattore VIII dal 50 al 150%. Chiunque abbia un livello di fattore VIII inferiore a questo valore soffre di emofilia A. [4] 

Come si eredita l’emofilia?
I geni sono le istruzioni su come costruire un essere umano. Ogni persona eredita i propri geni dai genitori. I geni contengono tutte le informazioni necessarie per creare un nuovo essere: dal colore degli occhi al gruppo sanguigno. I geni sono raggruppati in una lunga catena di DNA avvolta strettamente per adattarsi a una cellula, chiamata ‘cromosoma’. Ci sono 23 coppie di cromosomi in ogni cellula del corpo, di cui metà provengono dalla madre e metà dal padre. [5]

Una di queste coppie è formata da ‘cromosomi sessuali’. Questa coppia è composta dai cromosomi X e Y e determina se una persona è maschio o femmina. Se una persona eredita due cromosomi X, uno da ciascun genitore, è femmina. Se una persona eredita un cromosoma X dalla madre e un cromosoma Y dal padre, è maschio. [5]

Questi cromosomi non solo determinano il sesso di una persona, ma portano anche molti altri geni, incluso il gene per il fattore VIII della coagulazione, che è trasportato sul cromosoma X. Ciò significa che le madri possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. [6]

Sebbene il gene dell'emofilia mutato possa essere trasmesso alle figlie dalla madre o dal padre, le femmine hanno due copie del cromosoma X. Ciò significa che la copia sana del gene può compensare la copia del gene mutato. Le donne che hanno una copia del gene mutato sono chiamate ‘portatrici’: possono trasmettere la malattia ai loro figli, ma di solito mostrano lievi o nessun sintomo della malattia. [6, 7]

Circa il 30% delle persone con emofilia non ha ereditato la malattia dalla madre. Pur avendo una mutazione nel gene del fattore VIII, la mutazione è avvenuta come un evento casuale nelle prime fasi dello sviluppo. [8]

Quali sono i sintomi dell’emofilia?
I sintomi dell'emofilia di solito si notano subito dopo la nascita, specialmente in soggetti con emofilia grave. Tuttavia, i pazienti che soffrono di emofilia lieve possono raggiungere l’età adulta senza mostrare alcun sintomo evidente. [9]

Il sintomo più evidente dell'emofilia è il prolungato tempo di sanguinamento dopo una lesione. [10, 11] Altri sintomi includono: [10]

  • Spiccata tendenza alla formazione di ecchimosi.
  • Gengive sanguinanti.
  • Dolori alle articolazioni e movimenti limitati.
  • Epistassi che impiegano molto tempo a fermarsi.

Come viene classificata la gravità dell'emofilia?

  • Emofilia grave: le persone con emofilia grave hanno meno dell'1% della quantità di fattore di coagulazione di cui hanno bisogno per formare un coagulo di sangue. Questo è il tipo di emofilia che influisce maggiormente sulla vita di una persona. Le persone con emofilia grave possono sanguinare più volte al giorno se non trattate, e questi fenomeni possono comprendere emorragie interne alle articolazioni o ai muscoli.
  • Emofilia moderata: chiunque abbia livelli di fattore VIII tra l'1% e il 5% soffre di emofilia moderata e può sanguinare più volte alla settimana se non viene somministrato alcun trattamento.
  • Emofilia lieve: le persone con emofilia lieve hanno più del 5% della quantità di fattore di coagulazione di cui hanno bisogno per formare un coagulo di sangue. Le persone con emofilia lieve potrebbero non sapere di avere la malattia fino a quando non subiscono un evento traumatico come un intervento chirurgico o l'estrazione di un dente, nel corso dei quali potrebbe verificarsi un intenso sanguinamento, lento a coagularsi. [4]

Quali sono i diversi tipi di sanguinamento?
Chi soffre di emofilia può sanguinare ovunque, in qualsiasi momento, anche in assenza di lesioni.

Il sanguinamento nelle articolazioni come la caviglia, il ginocchio o il gomito è comune nelle persone affette da emofilia. Nel tempo, questo può causare danni all'articolazione e provocare artrite, dolore cronico e movimento limitato. I pazienti possono sviluppare una o più articolazioni ‘target’: articolazioni che hanno avuto sanguinamenti multipli in un breve periodo di tempo. Queste articolazioni hanno maggiori probabilità di sviluppare danni a lungo termine. [12]

I medici riferiscono anche rischi di ‘emorragia intracranica’. Un'emorragia intracranica è un sanguinamento all'interno del cranio. I sintomi di un'emorragia intracranica comprendono forte mal di testa, vomito, confusione e difficoltà di articolazione della parola. Questo tipo di sanguinamento può essere letale: una persona con sospetta emorragia intracranica deve ricevere un’immediata assistenza medica. [9] 

Se si verifica un'emorragia dopo una lesione, si parla di sanguinamento traumatico. Tuttavia, le persone con emofilia possono sanguinare senza motivo: in questo caso si parla di ‘sanguinamento spontaneo’. Qualunque sia il tipo di sanguinamento, i pazienti devono ricevere cure mediche al più presto possibile per evitare danni a lungo termine alla loro salute. [3]

Quali opzioni di trattamento sono disponibili per l’emofilia?
Tradizionalmente, l'emofilia veniva curata sostituendo il fattore VIII della coagulazione mancante con il fattore concentrato ottenuto da sangue donato. Questo è generalmente denominato ‘fattore derivato dal plasma’. Il sangue intero dei donatori veniva filtrato per lasciare solo i fattori di coagulazione. Questi fattori di coagulazione venivano quindi iniettati nel paziente affetto da emofilia per trattare eventi emorragici. L'uso di fattori derivati dal plasma si è rapidamente ridotto alla fine degli anni '80 e '90 in seguito alla scoperta di emoderivati contaminati. Questi prodotti hanno portato ad alti livelli di infezioni virali, virus dell’immunodeficienza umana (o HIV) ed epatite C, nella comunità degli emofilici. [13, 14]

 

Da allora, le scoperte in campo medico hanno portato alla creazione delle proteine della coagulazione attraverso la tecnica del DNA ricombinante. Gli scienziati hanno trovato un modo per clonare il gene per il fattore VIII e creare una forma artificiale in laboratorio senza utilizzare sangue purificato. Ciò consente di evitare il rischio di contaminazione da virus trasportati nel sangue umano. Queste proteine artificiali chiamate ‘concentrati di fattori della coagulazione ricombinanti’ sono molto più sicure delle loro alternative naturali. Il ‘fattore VIII ricombinante’ (rFVIII) è al momento il trattamento più comune per la maggior parte dei pazienti emofiliaci. [15]

Quando si viene a contatto con un corpo estraneo (ad esempio batteri), il corpo produce un tipo di proteina chiamata ‘anticorpo’. Gli anticorpi aderiscono al corpo estraneo e contribuiscono a distruggerlo, proteggendo l’organismo dalle infezioni. A volte, i fattori di sostituzione usati per trattare l'emofilia sono riconosciuti come estranei. Quando ciò accade, il corpo produce anticorpi contro i fattori di sostituzione, distruggendoli e inibendo l’efficacia del trattamento. Questi anticorpi sono chiamati ‘inibitori’ e possono rendere molto difficile il trattamento dell'emofilia. Quasi 1 persona su 3 con emofilia A grave svilupperà inibitori del fattore VIII. [16–18]

Un possibile primo passo nel trattamento di una persona affetta da emofilia che ha sviluppato inibitori è cercare di rimuovere gli inibitori aumentando la ‘tolleranza’ del sistema immunitario della persona. Dosi elevati di fattore sono mescolate con altri agenti, compresi quelli che riducono la risposta immunitaria, in un regime complesso chiamato ‘induzione della tolleranza immunitaria’ o ITI. Se l'ITI non ha successo, l'uso di agenti bypassanti è l'unica opzione di trattamento rimanente. Gli agenti bypassanti aumentano i livelli di altri fattori della coagulazione che collaborano con il fattore VIII per aiutare l'organismo a produrre un coagulo. Poiché questi trattamenti includono un fattore VIII minimo o nullo, gli inibitori non li distruggeranno. [18] Una nuova opzione di trattamento dell'emofilia A prevede l’utilizzo di un tipo di anticorpo monoclonale, ovvero un tipo di anticorpo fabbricato in laboratorio. Questo è stato progettato per fare il lavoro che normalmente fa il fattore VIII ma, poiché ha una struttura diversa rispetto al fattore VIII, non è influenzato dagli inibitori del fattore VIII.

Alcune persone non affette da emofilia possono sviluppare una risposta immunitaria e produrre anticorpi contro il proprio fattore VIII – queste persone avranno gli stessi sintomi di una persona con il gene del FVIII mutato anche se hanno la versione sana del gene. Questa patologia è detta ‘emofilia acquisita’ ed è più comune nelle persone anziane. [19]

Il trattamento dell'emofilia può essere somministrato in due modi: ‘al bisogno’ o come ‘profilassi’: [20]

  • Il trattamento al bisogno viene somministrato dopo un episodio di sanguinamento per gestire l’emorragia e ridurre il rischio di ulteriori danni alle articolazioni. Il trattamento al bisogno è più comunemente usato dai pazienti con emofilia di grado lieve o moderato, ma è anche il trattamento abituale in alcuni paesi con assistenza sanitaria limitata.
  • Il trattamento profilattico è un metodo di trattamento a lungo termine che è progettato per impedire, potenzialmente, il verificarsi di sanguinamenti. Il trattamento viene somministrato regolarmente, indipendentemente dal fatto che vi sia o meno un'emorragia. La profilassi viene comunemente somministrata ai bambini non appena viene diagnosticata l'emofilia per interrompere il ciclo di danno articolare riscontrato nelle persone anziane.

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