Mieloma Multiplo

Che cos'è il mieloma multiplo?

Il mieloma multiplo è un tumore che ha origine da un tipo di globuli bianchi chiamati plasmacellule. Le plasmacellule sane aiutano a combattere le infezioni producendo anticorpi (ovvero proteine speciali) che riconoscono e attaccano gli agenti patogeni.[1]

Nel mieloma multiplo, le plasmacellule tumorali si accumulano nel midollo osseo, impedendo la produzione delle normali cellule del sangue. Queste cellule tumorali, anziché produrre anticorpi funzionanti, producono una proteina anomala, chiamata proteina monoclonale o proteina M, che può causare complicazioni. In alcune persone, le plasmacellule tumorali producono solo una parte della proteina anomala, le "catene leggere libere".[2, 3]

Segni e sintomi

I segni e i sintomi del mieloma multiplo possono variare notevolmente da persona a persona. I sintomi più comuni della malattia includono:

• Dolore osseo, specialmente a carico della colonna vertebrale o del torace 

• Nausea

• Stipsi 

• Perdita di appetito

• Annebbiamento o confusione mentale

• Affaticamento 

• Infezioni frequenti

• Perdita di peso

• Debolezza o intorpidimento alle gambe

• Sete eccessiva

Quali sono i fattori di rischio per il mieloma multiplo?

Sebbene la causa esatta del mieloma non sia nota, è riconosciuto che i seguenti fattori comportano un aumento del rischio di sviluppare la malattia.[4, 5]

• Avanzamento dell'età: il rischio di sviluppare il mieloma multiplo aumenta con l'avanzare dell'età, infatti la maggior parte delle persone riceve la diagnosi intorno ai 65 anni. 

• Sesso maschile: gli uomini sono più predisposti a sviluppare la malattia rispetto alle donne.
• Anamnesi familiare: le persone con un genitore, un fratello o un figlio con mieloma hanno fino al doppio della probabilità di sviluppare la malattia rispetto a chi non ha una storia familiare per questa malattia.
• Razza ed etnia: le persone di colore o di origine africana hanno più probabilità di sviluppare il mieloma multiplo rispetto alle persone di razza bianca o asiatica. Una possibile ragione è che le persone di origine africana hanno una maggiore probabilità di sviluppare un disturbo del sangue chiamato gammopatia monoclonale di incerto significato (o MGUS).

La MGUS è una condizione in cui l'organismo produce la proteina M (una proteina anomala) all'interno del midollo osseo, che è un tessuto deputato alla produzione delle cellule del sangue all’interno delle ossa. La MGUS si presenta con maggiore frequenza negli uomini anziani e, sebbene di solito non causi problemi, può portare a patologie più gravi, come il mieloma multiplo. Le persone con MGUS devono sottoporsi a controlli regolari per poter ricevere un trattamento precoce se la condizione progredisce.

È importante sottolineare che non tutti i soggetti con MGUS sviluppano il mieloma multiplo, ma che tutti i soggetti con mieloma multiplo hanno sviluppato la MGUS prima della formazione del tumore.

FOCUS SULLE DISPARITÀ RAZZIALI NEL MIELOMA MULTIPLO [6,7]
Il mieloma multiplo è due volte più comune e due volte più letale nelle persone di colore o di origine africana che nelle persone caucasiche. Inoltre le persone di colore sviluppano la malattia in un'età più precoce (in media) rispetto alle persone di razza bianca e hanno il doppio delle probabilità di sviluppare la MGUS (una condizione pre-mieloma). 

Sebbene negli ultimi anni il trattamento del mieloma sia progredito significativamente, i tassi di sopravvivenza delle persone di colore non sono ancora gli stessi degli altri pazienti con mieloma. Nonostante le ragioni di queste disparità non siano del tutto note, la ricerca suggerisce che la causa potrebbe risiedere nelle differenze relative ai fattori di rischio, alla biologia e alle caratteristiche cliniche legate alla razza e all'ascendenza.[8]

La ricerca genetica sta ulteriormente approfondendo l'impatto del mieloma sulle persone di colore, ma i primi risultati suggeriscono che, con il trattamento, le persone di colore possono ottenere risultati migliori e una maggiore sopravvivenza globale. Per questo è fondamentale che le persone di colore e di origine africana partecipino a studi clinici per aiutare i ricercatori a capire meglio l'impatto dei nuovi farmaci sul trattamento della loro malattia.

Tipi di mieloma

Come osservato in precedenza, il primo stadio del mieloma è una condizione benigna chiamata gammopatia monoclonale di incerto significato (o MGUS). In questo stadio, il livello di proteina M nel sangue è basso e non produce alcun sintomo o problema. Infatti, la maggior parte delle persone con MGUS non è nemmeno consapevole della propria condizione. Solo il 20% delle persone a cui è stata diagnosticata la MGUS sviluppa il mieloma multiplo nel corso della propria vita.[9]

Il mieloma multiplo indolente (SMM) è uno stato intermedio tra la MGUS e il mieloma multiplo. Analogamente alla MGUS, il SMM non presenta sintomi e viene di solito diagnosticato dal medico durante i controlli periodici. Tuttavia, a differenza di quanto accade per la MGUS, le persone con SMM presentano nel midollo osseo fino al 60% di plasmacellule anomale, a differenza di chi è affetto da MGUS che ne presenta fino al 10%. Nelle persone con SMM anche la quantità di proteina M è superiore rispetto ai soggetti con MGUS.[11]

Il mieloma multiplo rappresenta lo stadio finale del mieloma che viene diagnosticato quando si riscontra la presenza sia di plasmacellule anomale nel midollo osseo sia di indicatori attivi della malattia (il che significa che il mieloma multiplo sta causando danni all'organismo della persona interessata). Questi indicatori possono includere un aumento di calcio nel sangue (chiamato anche ipercalcemia), danni ai reni (i reni hanno una minore capacità di filtrare e purificare il sangue), una conta bassa dei globuli rossi (conosciuta anche come anemia), e/o danni alle ossa.[12]

Quali sono le complicanze del mieloma multiplo? [13]

• Infezioni frequenti: il mieloma multiplo riduce la capacità del corpo di combattere le infezioni perché, invece di produrre cellule sane che possono aiutare il sistema immunitario, il midollo osseo di un paziente con mieloma multiplo produce cellule tumorali.
• Anemia: la maggior parte delle persone con mieloma multiplo presenta anemia, una condizione in cui l'organismo non produce abbastanza globuli rossi sani per trasportare la quantità adeguata di ossigeno in tutto il corpo. Ciò accade perché il midollo osseo di un paziente con mieloma multiplo produce cellule tumorali che "tolgono spazio" ai globuli rossi sani che vengono prodotti. Questo può provocare una sensazione di debolezza e stanchezza.
• Danni alle ossa: il mieloma multiplo può anche danneggiare o indebolire le ossa, causando dolore osseo, rottura delle ossa e osteoporosi, una condizione che determina ossa fragili e sottili. Ciò accade quando le cellule del mieloma a crescita rapida formano masse nel midollo osseo, causando danni fisici all'osso. Le cellule tumorali del mieloma creano anche sostanze che pregiudicano la capacità del corpo di far crescere nuovo osso, rallentando la possibilità di riparare le ossa danneggiate.
• Ipercalcemia: il danno osseo derivante dal mieloma multiplo può causare ipercalcemia, una condizione in cui il livello di calcio nel sangue è superiore al normale. Ciò accade perché, quando le ossa sono danneggiate, il calcio fuoriesce dalle stesse nel flusso sanguigno. Alti livelli di calcio nel sangue possono causare coma o attacco cardiaco.
• Problemi ai reni: circa la metà delle persone con mieloma multiplo presenta danni ai reni. In caso di danni ai reni, si potrebbe notare un calo nella quantità di urina prodotta. Le analisi del sangue potrebbero mostrare livelli elevati di creatinina, una proteina che i reni sani di solito filtrano.
• Problemi al cuore e ai polmoni: il mieloma multiplo comporta anche il rischio di sviluppare problemi al cuore e ai polmoni, come coaguli di sangue, ipertensione polmonare, insufficienza cardiaca e battito cardiaco irregolare. Il rischio di sviluppare questi problemi è maggiore nel caso in cui il soggetto presenti già ipertensione, diabete di tipo 2 o colesterolo alto.

Come viene diagnosticato il mieloma multiplo?

Il mieloma multiplo viene spesso diagnosticato accidentalmente dal medico durante un'analisi del sangue di routine o durante un esame per individuare un'altra condizione. Può essere diagnosticato anche nel caso in cui il medico sospetti che il paziente può essere affetto da mieloma multiplo in base ai segni e ai sintomi.

I test e le procedure utilizzati per diagnosticare il mieloma multiplo includono:

• Analisi del sangue: le analisi del sangue di laboratorio potrebbero rilevare le proteine M prodotte dalle cellule del mieloma, nonché la presenza di catene leggere libere anomale (una parte della proteina M). Circa il 20% delle persone a cui è stato diagnosticato il mieloma multiplo non presenta segni delle proteine M nel sangue, il che significa che le catene leggere libere sono l'unico prodotto rilevabile delle plasmacellule tumorali. Inoltre, le analisi del sangue per esaminare la funzionalità renale, la conta delle cellule ematiche, i livelli di calcio e l'acido urico possono fornire al medico ancora più indizi sulla diagnosi.
• Analisi delle urine: l'analisi delle urine può evidenziare le proteine M, note anche come proteine di Bence Jones quando vengono rilevate nelle urine. La quantità di proteine nelle urine è un buon modo per i medici per capire quante proteine vengono rilasciate dai reni a causa dei danni causati dal mieloma multiplo.
• Esame del midollo osseo: il medico potrebbe prelevare un campione di midollo osseo per le analisi di laboratorio. Il campione viene prelevato mediante un lungo ago inserito nell’osso iliaco (procedimento noto come aspirato e biopsia del midollo osseo). Il campione viene esaminato in laboratorio per verificare la presenza di cellule del mieloma. Test specializzati, come l'ibridazione a fluorescenza in situ (FISH), possono analizzare le cellule del mieloma per identificare mutazioni genetiche.
• Test di radiologia: possono essere raccomandati esami radiologici per rilevare problemi ossei (come fratture, fori nelle ossa, ridotta densità ossea) associati al mieloma multiplo. I test possono includere radiografie, risonanza magnetica (MRI), tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET). L'imaging è importante anche per rilevare se le cellule del midollo osseo stanno crescendo al di fuori delle ossa (premendo su un nervo e causando dolore) o se sono presenti masse di cellule del mieloma che crescono da sole in parti dell'organismo diverse dalle ossa.

Quali sono le opzioni di trattamento per il mieloma multiplo?[14, 15, 16, 17, 18, 19]

Sono disponibili molte opzioni diverse per il trattamento del mieloma multiplo. Il farmaco o la combinazione di farmaci utilizzati dal medico dipende da molti fattori, tra cui:

• Età, 
• Stato di salute generale,
• Condizione fisica generale,
• Eventuali medicinali utilizzati in precedenza,
• Eventuale candidatura al trapianto di cellule staminali, e
• Livello di aggressività della malattia.

Attualmente, i trattamenti per il mieloma multiplo includono:

• Trapianto di cellule staminali (detto anche trapianto di midollo osseo): si tratta di una procedura in cui le cellule sane che generano il sangue (chiamate cellule staminali) vengono prelevate e reintrodotte nel flusso sanguigno di un paziente dopo la somministrazione di trattamenti oncologici come la chemioterapia.

Il trapianto di cellule staminali viene di solito eseguito dopo alcuni cicli di chemioterapia (chiamata terapia di induzione), utilizzata per eliminare il maggior numero possibile di cellule tumorali anomale nell'organismo. Prima che un paziente sia sottoposto alla terapia di induzione, le sue cellule staminali vengono prelevate dal sangue con un macchinario simile a quello per la dialisi renale. I pazienti vengono poi sottoposti ad un altro ciclo di trattamento con chemioterapia ad alte dosi per uccidere ciascuna cellula tumorale residua dopo la terapia di induzione. Questo processo è molto efficace nell'eliminare le cellule tumorali anormali, ma causa anche danni significativi alle cellule sane nel midollo osseo e in altre parti dell'organismo. Una volta completata la terapia di induzione, le cellule staminali prelevate in precedenza vengono infuse di nuovo nell'organismo (attraverso un processo simile a una trasfusione di sangue) dove migrano nell'osso e iniziano a ricostruire il midollo osseo per aiutare il corpo ad accelerare il recupero del tessuto sano. Il processo che prevede l'utilizzo delle cellule staminali del paziente stesso per il trapianto si chiama trapianto autologo. Questo tipo di trapianto è un trattamento standard per il mieloma multiplo, e sebbene possa far scomparire la malattia per un po' (un periodo chiamato remissione), non conduce alla guarigione dal mieloma multiplo.[20, 21, 22]

In rari casi, ad alcuni pazienti viene offerto un tipo di trapianto di cellule staminali diverso, chiamato trapianto allogenico, in cui il paziente riceve cellule staminali da un donatore, di solito un parente stretto come un fratello o una sorella. In questo approccio, le cellule staminali vengono prelevate o dal sangue del donatore, o dall'osso iliaco del donatore o dal sangue di un cordone ombelicale donato. Prima di procedere a un trapianto allogenico di cellule staminali, il paziente riceve una terapia immunosoppressiva o una radioterapia (definita periodo di condizionamento) per predisporre l'accettazione delle cellule staminali del donatore. Le cellule staminali del donatore si espandono e generano un nuovo sistema immunitario che sostituisce quello del paziente; questo nuovo sistema immunitario è responsabile di rilevare e uccidere le cellule del mieloma. Il tipo di trattamento a cui un paziente viene sottoposto durante il periodo di condizionamento dipende dalla malattia e dal singolo caso. I trapianti allogenici presentano rischi maggiori rispetto ai trapianti autologhi e non sono attualmente considerati un trattamento standard per il mieloma multiplo.[23, 24]

• Chemioterapia: si tratta di medicinali che utilizzano potenti sostanze chimiche per uccidere tutte le cellule a crescita rapida, come le cellule tumorali, nell'organismo.
• Farmaci immunoterapici: si tratta di un tipo di medicinali che stimola il sistema immunitario dell'organismo per combattere il tumore. Utilizzano sostanze prodotte dall'organismo o in un laboratorio per migliorare il modo in cui il sistema immunitario agisce per trovare e distruggere le cellule tumorali.[25] Gli anticorpi monoclonali sono un esempio di farmaco immunoterapico.
• Radioterapia: utilizza fasci di energia ad alta potenza, provenienti da fonti come i raggi X, per uccidere le cellule tumorali. La radioterapia può essere utilizzata per ridurre le cellule del mieloma in un'area specifica come su un tumore che sta causando dolore o che sta distruggendo l'osso.[26]
• Inibitori del proteasoma: si tratta di un tipo di medicinali che blocca la capacità delle cellule del mieloma di funzionare in modo appropriato, portando alla loro stessa morte cellulare.[27]
• Farmaci immunomodulatori: si tratta di medicinali che aumentano la capacità del sistema immunitario dell'organismo di riconoscere e uccidere le cellule del mieloma.[28, 29, 30, 31]
• Corticosteroidi: si tratta di medicinali che regolano il sistema immunitario per controllare l'infiammazione nel corpo. Di solito vengono somministrati in combinazione con altri medicinali, come l'immunoterapia, i farmaci immunomodulatori o la chemioterapia, poiché hanno alcuni effetti antitumorali e possono aiutare a gestire gli effetti collaterali di altri medicinali.[32, 33]

Bibliografia

1. "Multiple Myeloma" Mayo Clinic. Disponibile all'indirizzo https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-myeloma/symptoms-causes/syc-20353378. Ultimo accesso: 3 novembre 2021.
2. "Multiple Myeloma" Mayo Clinic. 
3. "Multiple Myeloma: A Patient's Guide" Myeloma Patients Europe. Disponibile all'indirizzo https://www.mpeurope.org/wp-content/uploads/2021/02/Patients-guide-mpe-web-version-V2.pdf. Ultimo accesso: 3 novembre 2021.
4. "Multiple Myeloma" Mayo Clinic
5. "Multiple Myeloma: Causes and Risk Factors' WebMD. Disponibile all'indirizzo https://www.webmd.com/cancer/multiple-myeloma/are-you-at-risk-for-multiple-myeloma. Ultimo accesso: 3 novembre 2021.
6. "How is myeloma different in African Americans?" International Myeloma Foundation. Disponibile all'indirizzo https://www.myeloma.org/diversity/how-myeloma-different-african-americans. Ultimo accesso: 11 febbraio 2022
7. "Multiple Myeloma in African Americans," Multiple Myeloma Research Foundation. Disponibile all'indirizzo https://themmrf.org/2019/08/26/multiple-myeloma-in-african-americans/. Ultimo accesso: 11 febbraio 2022
8. Marinac, C.R., Ghobrial, I.M., Birmann, B. M. et al. Dissecting racial differences in multiple myeloma. Blood Cancer J. 10, 19 (2020). Disponibile all'indirizzo https://doi.org/10.1038/s41408-020-0284-7. Ultimo accesso: 11 febbraio 2022
9. G.M. Durie, Patient Handbook. Multiple Myeloma | Cancer of the Bone Marrow. International Myeloma Foundation (IMF). 2018. Disponibile all'indirizzo https://imf-d8-prod.s3.us-west-1.wasabisys.com/resource/patient-handbook.pdf. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
10. "Understanding and MGUS and Smoldering Multiple Myeloma," International Myeloma Foundation. Disponibile all'indirizzo: https://www.myeloma.org/sites/default/files/resource/u-mgus_smm.pdf. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
11. Kumar and Rajkumar. Nature 2018;15:409–21.
12. Palumbo and Anderson. NEJM 2011;364:1046-60.
13. "Potential complications of multiple myeloma," Mayo Clinic. Disponibile all'indirizzo https://www.webmd.com/cancer/multiple-myeloma/multiple-myeloma-complications. Ultimo accesso: 11 febbraio 2022
14. Moreau et al. ASCO 2020.
15. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma. Versione 7.2021. Disponibile all'indirizzo: https://www.nccn.org/. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
16. Moreau et al. Annals of Oncology 2017;28:iv52–iv61.
17. Laubach et al. Leukemia 2016;30:1005–17.
18. De Celis et al. ASCO 2018.
19. Postmus et al. Oncologist 2018;23:44–51.
20. "Stem Cell Transplant for Multiple Myeloma," American Cancer Society. Disponibile su https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/treating/stem-cell-transplant.html. Ultimo accesso: 14 febbraio 2022.
21. Soekojo and Kumar. Ther Adv Hematol 2019;10:1–16.
22. Hoffbrand and Steensma. Hoffbrand's Essential Haematology, 8th Edition. 2019.
23. "Stem Cell Transplant for Multiple Myeloma," American Cancer Society. Disponibile su https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/treating/stem-cell-transplant.html. Ultimo accesso: 14 febbraio 2022.
24. "Allogeneic stemm cell transplant," Mayo Clinic. Disponibile su https://www.mayoclinic.org/tests-procedures/allogeneic-stem-cell-transplant/pyc-20384863#:~:text=An%20allogeneic%20stem%20cell%20transplant,someone%20you%20don't%20know. Ultimo accesso: 14 febbraio 2022
25. "Understanding Immunotherapy," Cancer.net (ASCO). Disponibile all'indirizzo https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/understanding-immunotherapy. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
26. "Multiple Myeloma: diagnosis and treatment," Mayo Clinic. Disponibile su https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-myeloma/diagnosis-treatment/drc-20353383. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
27. Kubiczkova et al. J Cell Mol Med 2014;18:947–61.
28. Stewart. Science 2014;343:256–7.
29. Morgan et al. Embo J 1997;16:2004–13.
30. Cortes and Georgopoulos. J Exp Med 2004;199:209–19.
31. Georgopoulos et al. Cell 1994;79:143–5.
32. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Multiple Myeloma. Versione 7.2021. Disponibile all'indirizzo: https://www.nccn.org/. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.
33. Drug Therapy for Multiple Myeloma. American Cancer Society. Accesso effettuato: 9 dicembre 2021. Disponibile all'indirizzo https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/treating/chemotherapy.html. Ultimo accesso: 12 febbraio 2022.